西周时，境内属七闽地。秦时属闽中郡。西汉时属东冶。东汉时属侯官。晋代属原丰县。从隋代至清末，属闽县。民国时期，归闽侯县管辖。
唐乾元元年（758年），长乐郡改为福州，领闽县、侯官等8县。闽县设115乡，今马尾地区部分归闽县晋安乡，部分归闽县安仁乡。晋安乡设合浦里（今闽安、亭头）、海滨里（今英屿、东岐、长安）、海畔里（今琅岐）；安仁乡设胜残里（今马尾）。
宋太平兴国六年（981年），今马尾地区分别归晋安东乡和安仁乡。晋安东乡原为晋安乡，区划同唐时，设海曲里（壶江、川石）、海畔里、合浦北里、合浦南里，安仁乡下设永盛北里（原胜残里）。
元明时期，马尾地区仍为闽县晋安东乡和安仁乡。海曲里、海畔里合为嘉登海曲里。明万历八年（1580年），改嘉登海曲里为嘉登里（今琅岐），改合浦北里为江右里（今亭江），改合浦南里为江左里（今闽安）。安仁乡永盛北里改为永北里（今马尾）。
明宪宗成化十年（1474年）市舶司从泉州移设福州，琉球商人纷纷经马尾赴榕，马尾港的地位更为突出。
清代末年，闽县撤乡建区，共分为11区，今马尾地区分别属于琯江区、马江区、嘉屿区。1840年鸦片战争，中国被迫开辟五口通商。福州是五口之一，各国兵商船来福州均停泊于马尾港。1866年，洋务派在马尾创办船政，聘法国人建厂制造轮船，次年创办船政学堂，马尾成为中国近代科技队伍萌生和形成的基础。
1984年4月在马尾设立经济技术开发区，首期开发面积4.4平方公里，后经国务院批准，1985年1月23日，正式设立福州经济技术开发区。1989年5月国务院批准在福州经济技术开发区设立福州台商投资区，面积1.8平方公里。建国后至90年代末全区总面积274平方公里，辖马尾镇、亭江镇、琅岐镇和罗星街道，总户数4.41万户，人口15.5万人。
1991年3月国务院批准设立福州高新技术产业开发区马尾科技园。1992年11月19日国务院批准在马尾设立福州保税区，面积1.8平方公里，1993年1月18日正式运营。1993年1月，国务院批准福州经济技术开发区沿闽江北岸向快安延伸，面积扩大至10平方公里。1993年1月1日，马尾区与福州开发区“两区合一”，实行两块牌子、一套行政机构。1995年12月15日马尾街道更名为罗星街道。
1996年1月1日，福州市辖区行政区划调整，马尾区辖罗星街道和马尾、亭江、琅岐三镇，面积从原来的76平方公里扩大到274平方公里，区内的福州港于1996年8月经交通部批准作为海峡两岸定点直航试点口岸。2000年琅岐设立经济区。2003年2月27日新增魁岐等5个村。据区国土资源局统计，2006年末全区土地面积189.96平方公里。至2006年末马尾区辖罗星街道和马尾、亭江两镇，全区户籍人口9.26万人，12个社区，35个村委会。