巨噬细胞（macrophage）是机体内广泛分布的重要免疫细胞。传统观点将其视为单一的“清道夫”，负责吞噬病原体与清除细胞碎片。然而，随着研究不断深入，发现巨噬细胞的起源、定植、活化状态、功能与表型均高度可塑并具有异质性。理解其多样性，对于揭示免疫机制、疾病发生以及开发干预策略具有重要意义。

1. 巨噬细胞的发育起源：从“单一来源”到“双来源模型”的科学演进

在早期免疫学研究中，人们普遍认为巨噬细胞来源于骨髓造血干细胞，经由血液中的单核细胞进入组织，并逐渐分化成熟。然而，随着命运追踪（fate-mapping）技术的发展，这一传统观点被重新审视。研究者陆续发现，许多组织中的巨噬细胞在成年后几乎不依赖循环单核细胞补充，而是能够通过自身增殖长期维持。这一现象引发了对巨噬细胞发育来源的重新思考。

随着来自胚胎发育阶段的证据逐渐清晰：在卵黄囊和胎肝时期就已经出现了早期巨噬细胞前体，它们会在胎儿发育阶段迁入不同组织并完成定植，形成了多个主要的组织常驻巨噬细胞群体。例如，中枢神经系统中的小胶质细胞、肝脏的Kupffer细胞以及皮肤的朗格汉斯细胞，都是在胚胎期就已经进入组织，并在成年后通过自我增殖维持。

因此，现代免疫学对巨噬细胞的发育来源形成了更精确的认识：巨噬细胞的来源并非单一路径，而是由胚胎来源与成年骨髓来源共同构成。胚胎来源巨噬细胞主要承担长期的组织稳态功能，而成年期由单核细胞迁入组织形成的巨噬细胞，则更多参与炎症和组织修复等动态过程。

图1. 巨噬细胞的起源与发育（DOI: 10.1038/s41392-023-01452-1）

2. 组织常驻巨噬细胞：组织环境重塑多样性表型

巨噬细胞一旦定植到特定组织，其表型和功能会在局部微环境的影响下发生深度改变，从而呈现高度专化的状态。这些细胞被称为组织常驻巨噬细胞。它们的多样性并非来自不同的发育路径，而是在独特组织环境的信号塑造下逐渐形成。例如，小胶质细胞在中枢神经系统中响应神经元和胶质细胞提供的信号，形成独特的免疫稳态功能；Kupffer细胞在肝脏中长期暴露于肠源代谢物，使其具备强大的耐受性与清除能力；肺泡巨噬细胞则适应富含表面活性物质的肺泡环境，形成高效的吞噬功能。每种组织常驻巨噬细胞都深刻体现了“组织决定命运”的原则。

图2. 组织常驻巨噬细胞类型（DOI: 10.1038/s41577-023-00848-y）

3. M1/M2巨噬细胞：经典的分类体系

巨噬细胞的分类仍然是一个非常有争议的话题，不同的因素会导致不同的表型和巨噬细胞活化状态，包括信号分子、生长因子、转录因子、表观遗传和转录后机制和变化，以及小生境信号，如细胞因子、细胞间接触物和代谢物。一般来说，巨噬细胞可以根据其功能和活化作用分为两种亚型：经典活化的M1巨噬细胞和替代活化的M2巨噬细胞。

3.1 经典活化的M1巨噬细胞（以促炎与免疫效应为特征）

M1表型体现为一类以促炎与免疫效应为主的巨噬细胞群体。实验与组织学上常见的M1相关特征包括高表达或强功能性显示的促炎介质与分子，如TNF-α、IL-1β、IL-12，以及与杀菌/溶菌相关的分子产物（例如ROS、NO）。在流式或转录组层面，M1相关标志通常伴随较高的MHC II、共刺激分子（如CD80/CD86）表达，这与其较强的抗原呈递和激活适应性免疫的能力相一致。临床或病理情境中，M1巨噬细胞常在急性感染、某些炎症性病变以及某些肿瘤的免疫活性区域中被观察到，其主要功能可概括为清除病原、限制病灶扩散并启动或维持强度较高的免疫应答。

3.2 替代活化的M2巨噬细胞（以免疫调节与组织修复为特征）

M2表型代表一类以免疫抑制、修复与组织重塑为主的巨噬细胞群体。在分子与功能层面，M2相关巨噬细胞倾向于分泌抗炎或修复性因子（如IL-10、TGF-β等），并在清除凋亡细胞（efferocytosis）、促进间质重建与血管生成等过程中发挥重要作用。常见的表面或代谢相关标志包括CD206（甘露糖受体）、某些精氨酸代谢相关酶（如Arg1）等。M2-样表型在组织修复期、寄生虫感染后期以及许多慢性病理或肿瘤微环境中较为常见，其生物学作用更偏向于限制过度炎症、恢复组织稳态与支持修复过程。

图3. 巨噬细胞的两种表型（DOI: 10.1038/s41419-024-06888-z）

4. 特殊巨噬细胞亚群：肿瘤免疫与疾病调节的新视角

近年来，单细胞组学、空间转录组和命运追踪技术不断推动我们认识到：在特定疾病背景或组织微环境中，常驻与非定居民群之外，还会出现一系列高度特化的巨噬细胞亚型。这些亚群通常在某些病理状态中显著积累，具有独特的功能和标志物，对疾病进程具有重要影响。

4.1 肿瘤相关巨噬细胞

在肿瘤组织中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是数量最多、功能最复杂的免疫成分之一。长期暴露于肿瘤分泌的细胞因子、乳酸积累和缺氧环境，使它们呈现出高度适应性的免疫抑制与组织重塑特征。TAMs能产生大量具有免疫抑制功能的因子，削弱效应T细胞对肿瘤的识别能力；同时，它们分泌的MMPs和VEGF可促进肿瘤血管形成与基质重塑，为肿瘤生长和转移提供更有利的生存条件。值得注意的是，TAMs并非单一群体，而是包含多个功能取向不同的子集，如富含抗原呈递基因的区域性TAM、邻近血管的血管生成型TAM，以及长期处于代谢压力下的炎性TAM。它们共同构成了肿瘤生态的重要组成部分，也是近年肿瘤免疫治疗的重要切入点。

图4. TAMs在肿瘤发生过程中的作用（DOI: 10.1186/s12929-019-0568-z）

4.2 CD169+巨噬细胞

与肿瘤环境中的TAMs不同，CD169+巨噬细胞主要分布在淋巴结皮质下窦、脾脏边缘区等承担抗原引流任务的解剖结构，是机体识别血液或淋巴系统中入侵病原的重要哨兵。这类巨噬细胞能够高效捕获通过体液循环到达免疫器官的抗原，并与树突状细胞协作，参与初始CD8+T细胞的激活，因此在抗病毒免疫和疫苗反应形成中占据关键地位。近年来针对急性病毒感染和疫苗应答的研究表明，CD169+巨噬细胞对早期免疫反应的影响远超传统认识，其状态甚至可能决定免疫应答的速度与质量，是连接先天免疫与适应性免疫的重要枢纽。

4.3 TCR+巨噬细胞

相比前两类亚群，TCR+巨噬细胞是更“新颖”的发现。它们在多个慢性疾病模型、肿瘤组织以及长期炎症环境中被反复观察到。其最令人关注的特征，是表达传统上属于T细胞的TCR/CD3复合体。这一现象提示这些巨噬细胞可能具备特殊的信号识别与调控能力，能够通过非典型通路与周围细胞交流。虽然其具体功能仍在研究中，但现有证据显示，它们可能参与局部免疫平衡的维持、炎症调控以及组织微环境的重塑。随着空间组学和配体互作分析工具的不断发展，TCR+巨噬细胞很可能成为未来研究中揭示新型免疫调节机制的重要线索。

5. 总结

巨噬细胞远不只是简单的“清道夫”，它们是机体免疫系统中高度可塑的多功能细胞。从胚胎期就定植于组织的常驻巨噬细胞，到成年期由单核细胞补充的炎症相关巨噬细胞，再到特定疾病环境下出现的TAMs、CD169+巨噬细胞或TCR+巨噬细胞，每一类巨噬细胞都在特定微环境中承担独特功能，调节免疫反应、组织稳态与修复过程。

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