最近，浙江大学迎来新年的首篇Nature，标志着一项全新技术路线的诞生——G蛋白偶联受体外骨骼蛋白。

G蛋白偶联受体（GPCR）作为人体最大的“信号接收器”，通过七次跨膜螺旋，调控着感觉、情绪、心血管、代谢等几乎所有关键的生命过程，是全球超三成上市药物的药物靶点。

然而在临床上，已知上百种由基因突变导致的疾病，会导致这一“信号接收器”的零件发生卡滞或错位，造成患者长期而顽固的症状负担。

浙江大学医学院、良渚实验室张岩团队联合计算机学院人工智能所章敏团队提出一个大胆设想：尝试使用人工智能设计跨膜蛋白，为受体的关键结构加装一副可定制、可编程的“装甲”，来精准调控GPCR的功能。

“既然人工智能生成文字、图片和可溶蛋白已经十分常见，那为什么不能也用来生成跨膜蛋白呢！”张岩团队找到学校的人工智能专家章敏，开展了一场面向膜蛋白“无人区”的跨学科探索。

团队首先构建了一种计算“探针”，对受体跨膜表面那些传统药物难以触及的区域进行系统扫描，将原本研究较少的“无人区”转化为可被解析的结构空间，逐步锁定潜在的结合界面与调控位点。

在此基础上，结合蛋白质的序列、折叠构象、结合位点等多种复杂因素，团队运用生成式扩散模型等技术，并教给人工智能一种叫做“结构提示”的策略，让它在没有任何天然模板参考的情况下，生成不同功能的高置信度蛋白结构，再进一步通过细胞功能实验、冷冻电镜结构解析等技术，验证其功能与结构合理性。

最终，双方合力构建出能够精确结合GPCR特定跨膜表位、稳定其特定构象的跨膜蛋白部件，并在实验中验证实现了正向激活、负向抑制以及偏向性调控等不同功能。

令人惊喜的是，团队发现这套体系赋予蛋白设计的“可控能力”远超预期。“我们不仅设计出了让受体‘关机’‘开机’或产生偏向性信号的模块，甚至能让它具备一定的可编程性。”章敏介绍，基于这套平台，能更加精准地对细胞信号进行重新编程。

张岩表示，该研究成果为一类长期缺乏有效干预手段的GPCR功能障碍疾病，比如部分帕金森样综合征，提供新的治疗思路。研究建立起AI驱动的膜蛋白功能设计平台，为理解和利用生命信号系统提供了全新的视角。