转自：美迪西Medicilon

美迪西核酸药物研发服务平台是集成了药物发现、生产和临床前研究的一体化综合性平台。基于严谨的科学态度、开放的技术平台和先进的仪器设备，我们可以满足行业对于前沿创新核酸药物的研发需求，承接医药公司及科研单位的核酸药物发现、筛选及临床前研究服务。

热门核酸药物种类

核酸药物的优势

核酸药物基于碱基序列快速直观的设计，利用简单的制备原料和工艺，可负担的生产成本，让药物研发的周期大幅缩短，让药物定制或个性化治疗方案成为可能，使罕见病等困扰目前医药行业的棘手问题得以解决。

核酸药物合成&修饰

美迪西核苷酸药物化学合成平台可以一站式提供单体合成、修饰；寡核苷酸合成；递送系统合成以及寡核苷酸偶联物的合成。已经建成的siRNA库，不仅有丰富的单体库存，而且拥有庞大的单体合成砌块库，可以快速完成各类修饰单体的合成。美迪西拥有专业的小核酸药物的研发团队可以提供高效快捷地研发服务；已有多个siRNA药物FTE项目完成和进行中。

核酸药物生物活性评价

❖siRNA-GalNAc与靶向肝细胞的结合评估 (ELISA，SPR，FP，FACS，MSD，Confocal显微镜)

❖靶标mRNA/蛋白质水平降低评估 (RT/Q-PCR, Western blot)

❖细胞表型和功能性干扰的评估 (细胞增殖, 迁移，蛋白质修饰和互作)

❖脱靶效应评估：

1、在数据库寻找潜在的脱靶off-target mRNA和蛋白（数据库如NCBI/nucleotide BLAST）

2、总体分析脱靶现象（RNAseq or RNA Microarray）

核酸药物CMC研究

寡核苷酸药物开发过程中药学方面的挑战主要是寡核苷酸大规模生产能力和分析与质控能力要求高，大规模生产对单体原料，设备，合成工艺及纯化方面都有很高要求。制剂方面的挑战在于制备LNP（GalNAc技术的小核酸除外）的难度高；分析方面挑战在于寡核苷酸的有关物质与活性成分本身的结构相似性大，质量研究与控制需要多原理不同手段的分析方法进行，除了一般注射剂研究外还要进行LNP的包封率测定等。美迪西在siRNA等寡核苷酸药物方面的CMC服务项目已启动。

核酸药物工艺开发

核酸药物制剂服务

脂质及其衍生物凭借其低免疫原性、生物相容性及对寡核苷酸分子较高的包封率成为近年来备受关注的核酸药物的新型递送系统。系统中的脂质可以在生理环境下带有正电荷，通过静电作用将带有负电荷的核酸分子包裹起来，并帮助整个载体系统与靶细胞的细胞膜相结合，从而起到递送作用。

核酸药物生物分析

美迪西案例：siRNA plasma quantification (LC-MS/MS)

核酸药物药效学评价

寡核苷酸药物开发过程中药效学方面的挑战包括：靶向不足导致靶部位的寡核苷酸药物浓度低导致给药剂量不断增高；寡核苷酸药物与非靶 RNA 结合引发的脱靶毒性等。

美迪西案例：核酸药物药效学评价

❖不同用药途径的比较（如静脉注射，瘤内局部注射）

❖体内药效与靶标mRNA/蛋白质降解(PD)和寡核苷酸药物的系统暴露量(PK)的相关性分析

❖脂质纳米粒 (Dendrimer LNP)

❖(递送和NIR影像, Luc mRNA; IV and intra-tumoral）

❖外泌体 (CNP-generated exosome)

❖(脑胶质瘤导向外泌体Exo-T 递送PTEN mRNA, IV)

核酸药物药代动力学研究

寡核苷酸药物开发过程中药代动力学PK方面的挑战也是此类药物较大的难题。未经修饰的寡核苷酸类药物成药性不佳；PK特性差；稳定性差；容易被核酸酶降解；分布特性差；和靶标的结合力不佳；生物分析方法开发难度大等。

通过化学修饰和递送系统可以解决这些问题。随着技术突破，部分难题目前得到较好的解决办法，其中化学修饰可以避免核酸类药物被核酸酶降解并延长半衰期，高效安全的递送系统可以使寡核苷酸类药物精准的靶向器官，比如肝脏，并提高细胞摄取效率，使寡核苷酸类药物发挥较好的治疗功能。寡核苷酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传性疾病和其他难治性疾病。

❖美迪西具备完善的寡核苷酸生物分析平台、肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD研究

（转自：美迪西Medicilon）