文献编译 | 索拉非尼、丙戊酸和西地那非治疗复发性高级别胶质瘤的2期研究 - 协和神经肿瘤周刊
协和神经肿瘤周刊
第84期
原文链接：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.04.23.24304634v1
文章标题：索拉非尼、丙戊酸和西地那非治疗复发性高级别胶质瘤的2期研究
神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，近日，一项联合甲苯磺酸索拉非尼、丙戊酸和西地那非治疗复发性高级别胶质瘤患者的单中心 2 期临床试验的结果 （NCT01817751）于2024年4月发表在MedRxiv。临床毒性为1级和2级，斑丘疹为3级毒性（6.4%）。对于所有可评估的患者，中位无进展生存期为 3.65 个月，总生存期 （OS） 为 10.0 个月。在33例可评估的患者中，伴侣蛋白GRP78 (HSPA5)的低水平与较好的OS显著相关(p < 0.0026)。PDGFRa的表达与OS的相关性接近显著(p <0.0728)。5例患者的平均OS为73.6个月，目前仍存活。这是第一个GRP78表达与OS显著相关的胶质母细胞瘤治疗干预试验。数据提示，在复发性胶质瘤人群中，联合应用甲磺酸索拉非尼、丙戊酸和西地那非需要进一步的临床研究。
背景
高级别胶质瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，与预后不良相关。尽管采用了最佳疗法，但几乎所有高级别胶质瘤最终都会复发。世界卫生组织(WHO) 4级胶质瘤复发后的中位生存期仅为25 ~ 30周，WHO 3级胶质瘤仅为39 ~ 47周。许多靶向药物已被用于靶向复发性高级别胶质瘤中异常的信号通路和肿瘤细胞生物学，其中很少有药物能够延长无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)。
在美国，索拉非尼(Nexavar®)被批准用于治疗放射性碘治疗无效的分化型甲状腺癌、肾细胞癌和肝细胞癌。索拉非尼是一种起初作为ERK1/2通路组分RAF-1/B-RAF的抑制剂被开发的多靶点蛋白激酶抑制剂。索拉非尼随后被证明可抑制多种其他激酶，包括Ill类酪氨酸激酶受体，如血小板衍生生长因子受体(PDGFRs)、血管内皮生长因子受体(VEGFRs)、c-Kit和FLT3。索拉非尼与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(包括伏立诺他、丙戊酸钠和恩替诺他)联用可协同增强索拉非尼对癌细胞的抗肿瘤作用。联合用药导致的细胞死亡是通过外源性凋亡途径(死亡受体CD95)和巨自噬诱导的线粒体功能障碍。
丙戊酸(丙戊酸钠，Depakote®)是一种临床常用的抗癫痫和双相障碍药物，被称为非酶诱导抗癫痫药(non-EIAED)。丙戊酸也作为HDAC抑制剂发挥作用。临床相关浓度的丙戊酸已被证明可抑制I类(HDAC 1、2和3以及HDAC 8)II类(HDAC 4、5、6和7)HDAC。丙戊酸钠对肝脏有剂量限制性毒性，但不调节细胞色素p450系统。因此，丙戊酸与标准化疗药物之间不存在其他抗癫痫药物常见的许多药物-药物相互作用。
西地那非(伟哥®)已被FDA批准用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。西地那非的主要作用靶点是磷酸二酯酶5 (PDE5)。抑制PDE5可增加其底物环鸟苷酸(cGMP)在细胞中的水平，导致蛋白激酶G (PKG)活化。PKG信号通路增加一氧化氮合酶(NOS)活性，诱导平滑肌舒张，导致血管舒张。由于索拉非尼和组蛋白去乙酰化酶抑制剂对线粒体生物学的影响，它们各自都会在肿瘤细胞中产生活性氧，而当这些活性氧与来自西地那非的一氧化氮结合时，会形成一种致命的自由基过氧亚硝酸盐。
前期研究表明，索拉非尼、丙戊酸和西地那非联合用药具有良好的体外活性和潜在的互补作用机制，提示其可能在临床上治疗高级别胶质瘤。索拉非尼和丙戊酸的联合用药是基于抑制HDAC可增强索拉非尼活性。西地那非的添加是基于其能够增加过氧硝酸盐水平，并阻断ABCB1和ABCG2药物外排泵，从而增加药物向肿瘤的输送，因为ABCG2转运蛋白是参与BBB索拉非尼外排的主要转运蛋白，阻断其作用预计会增加索拉非尼在脑内的浓度。本研究旨在确定这3种药物联合用药的安全性和任何生存获益。
方法
患者纳入标准为年龄≥18岁，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 体力状态评分0 ~ 2分，病理证实为高级别胶质瘤(WHO 3级或4级)，经证实有CT或MRI进展或复发，并且根据神经肿瘤疗效评估(RANO) (MRI)或Macdonald (CT)标准可测量或评估疾病。其他纳入标准包括肌酐清除率> 30 mL/min。其他纳入标准包括肌酐清除率> 30 mL/min，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT) < 3倍正常值上限(ULN)，血清总胆红素< 1.5倍ULN。排除标准为：需要使用EIAEDs的癫痫发作；抗血管生成药的禁忌证；有临床意义的心脏疾病；既往对研究方案的各组分有过敏反应或不耐受；阴茎异常勃起的历史；尽管接受了最佳药物治疗，但收缩压(BP)仍大于160 mmHg或舒张压大于100 mmHg；筛查心电图QTc > 480 ms (CTCAE分级≥2级)；需要接受强CYP3A4抑制剂或诱导剂治疗；慢性硝酸酯类药物或α受体阻滞剂治疗；或怀孕或哺乳。
弗吉尼亚联邦大学(Virginia Commonwealth University， VCU)机构审查委员会批准了研究方案。所有患者均提供了书面知情同意。这项索拉非尼、丙戊酸和西地那非治疗复发性高级别胶质瘤患者的开放标签、单组2期研究在VCU进行(ClinicalTrials.gov NCT01817751)。治疗方案为索拉非尼、丙戊酸和西地那非的联合用药，每种药物均连续口服，每日2次。4周为1个周期。第一个周期在全部3种药物治疗开始后开始，必要时将丙戊酸剂量滴定至治疗水平。
前6例可评估毒性的患者被作为安全导入。索拉非尼的剂量为400 mg口服，每日2次，连续给药。允许根据毒性评估进行后续剂量调整。西地那非50 mg口服，每日2次，连续给药。允许根据毒性评估进行后续剂量调整。
主要目标是根据6个月PFS确定联合用药的疗效。研究采用自适应设计，可能包括两个Simon’s Two Stage Minimax设计。最初，无论肿瘤分子亚型如何，复发性高级别胶质瘤患者均被纳入研究，以确定联合用药的疗效。如果所有分子亚型的患者均未达到疗效标准，则只纳入表达 PDGFRα的肿瘤患者。
采用美国国立癌症研究所(NCI) CTCAE 4.0版对从入组至研究结束的所有不良事件(AE)进行分级。临床和基础实验室评估(肝脏和肾脏)在基线时进行，每个周期每周进行1次。在每个周期的第1日和第15日检查全血细胞计数和分类。
结果
2014年7月24日至2023年4月12日，47例患者入组并接受治疗。所有47例患者的毒性均可评价。在纳入试验的47例患者中，33例客观缓解。患者接受每日2次索拉非尼和丙戊酸联合治疗至少28天，并对其疾病进行重新评估。可评价客观疗效的33例患者的人口统计学特征与接受治疗的47例患者相当。纳入研究的患者主要为男性，ECOG体能状态评分为0 ~ 1分。入组时的中位年龄为58岁。肿瘤组织学类型以胶质母细胞瘤最常见。可评估的33个患者中，29例最终因明显的疾病进展(可能是由于药物增强的辐射坏死)而放弃治疗，3例因毒性而放弃治疗(表1)。
ECOG评分2分和0分患者虽然数值接近显著性(p <0.0613)，但没有观察到OS差异，风险比为5.684。在ECOG PS为1和2的患者之间，OS的统计差异被观察到，风险比为0.141 (p < 0.0083)。因此，较差的性能状态与较差的OS结局相关。
PDGFRa高表达组和低表达组的OS没有显著差异，尽管这个值也接近显著性(p <0.0728)(图1)。GRP78高表达组和低表达组的OS有显著性差异(p < 0.0026)。风险比(高vs低)为3.819，即GRP78高值组患者的死亡风险是GRP78低值组患者的3.819倍(图2)。
图1 PDGFRa状态(高，低)下的OS，Log-Rank检验P< 0.0728。
图2 GRP78状态(高，低)下的OS，Log-Rank检验P< 0.0026。
5例长期生存患者的平均PFS为24.9个月，平均OS为73.6个月。截至2024年3月1日，所有5例长期存活的患者均存活(表2)(补充)。
西地那非、索拉非尼和丙戊酸联合用药后最常见的AE为斑丘疹(6.4%)。三种药物联合用药未伴有任何4级或5级毒性(表3)。
本期译者
北京协和医学院医学培养模式改革试点班2021级博士 李一林
本期编审
北京协和医院神经外科主任医师王裕副教授，医学博士、留美博士后
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