近日，天津大学科学家团队成功合成了长度超过百万个碱基对的人类基因组片段，并将其成功转移到小鼠细胞内验证了功能。该成果标志着人类基因组合成和转移技术取得重要进展，有望为生物医药、人类遗传病治疗等领域开辟新的应用前景。

人类基因组与人的生老病死密切相关。自21世纪初“人类基因组计划”完成基因测序以来，科学家们一直在尝试合成人类基因组，但长期未能突破核心的技术瓶颈。

首要挑战在于，人类基因组中超过50%的区域由复杂的重复序列构成，给精准合成带来巨大困难。“做个不太恰当的比喻，这就像是一个数百万片的拼图，图案还有很多部分十分相似，给拼接造成了更大的困难。”中国科学院院士元英进解释道。

其次，即使合成了较长的基因组片段，若无法有效转移到动物体内，其基因功能也难以验证。“可以想象，上百万个碱基对长度的基因片段，就像由一百万颗玻璃珠穿成的脆弱艺术品，转移时稍受外力就有可能断裂散落。”元院士团队的核心成员刘悦说。

元英进院士团队的最新研究在这两大关键技术上取得了突破性进展。突破的关键在于团队开发的“SynNICE”技术体系。元院士强调：“通过这种方法，我们首次完成了一百万碱基对级别的高重复人类DNA合成，并利用‘酵母细胞核载体’技术，将这段基因组完整、高效地转移到了小鼠早期胚胎中。”

元英进指出，目前国际上多数科研团队在人类DNA合成上还停留在十万碱基对级别，且难以实现向哺乳动物胚胎的高效转移，而中国科学家实现了数量级的突破。

“几十年来，科学家通过测序、读取信息，不断提升对人类基因组的认知。而我们采用基因的基本单元‘从头合成’这种自下而上的方式，能更直接地揭示基因组序列与功能、疾病之间的因果关系。”元英进院士说，“科学家们不再仅仅满足于‘阅读’和‘编辑’生命之书，而是有能力‘谱写’全新的生命篇章。”

团队的研究聚焦于人类Y染色体上一个名为AZFa的区段。选择这一区段并非偶然，因为它的缺失是导致难以治疗的男性不育的原因之一。然而，合成该区段堪称一场“噩梦”——其重复序列占比超过69%，让这个“拼图”工程极其困难，极易发生错配和重组，从而导致失败。

面对挑战，团队设计了一套“逐级拼接”策略：首先将序列切割成200多个小片段；接着利用酿酒酵母将这些小片段组装成23个“中型”组件；然后再次利用酵母将“中型组件”拼接成4个巨型结构；最后，利用基因编辑技术（CRISPR-Cas9）将所有片段完美组装在一起，形成一条长度达114万个碱基对的人工合成染色体。这项浩大的“基因组拼图”工程宣告成功。

元英进院士解释说，酿酒酵母是一种强大的生物工具，拥有高效的同源重组系统，“就像聪明的建筑工一样，可以自动识别DNA片段两端相同的序列，让它们天衣无缝地连接起来。”

然而，如何将这个庞大又脆弱的合成染色体安全无损地送入小鼠胚胎？团队开创性地使用“酵母细胞核”作为载体解决了这一难题。“如果把DNA跨物种转移比作地球上的登月任务，我们所采用的酵母细胞核就相当于安全运送宇航员的飞船，能够对合成基因组进行保护和压缩。”元英进院士说。团队成员刘悦补充道，新方法的核心理念是不再转移“裸露”的DNA，而是将包裹着合成DNA的整个酵母细胞核完整分离出来。“这个细胞核就像一个天然、坚固的‘运输舱’，为内部的遗传物质提供了完美的物理保护。”

这项研究为理解染色体异常等相关疾病提供了新视角。未来，通过合成关键基因片段，科学家可能修复AZFa区段缺失导致的不育问题。掌握基因组碱基变化与疾病之间的关联，也能为癌症等疾病的治疗提供方向。北京大学教授汤富酬指出，SynNICE技术方案有望将猪供体器官在人体内的功能维持时间从两三年延长至数十年，为解决全球性器官短缺难题带来革命性希望。

回顾研究历程，元英进院士表示：“国家为基础研究提供了充足的资源，让我们有条件挑战‘科学的无人区’，敢于花数年时间攻克重复序列组装、核转移等难题，这是成果诞生的关键。”他补充说，此次成果离不开跨学科的协同创新，汇聚了合成生物学、医学、发育生物学、表观遗传学等领域专家学者的智慧。例如，基因功能验证部分是天津大学和清华大学团队联合完成的，多家医院也提供了真实的临床病例支持。“对科学探索的共同热忱是推动项目前进的重要动力，大家遇到问题随时交流解决，形成了高效的协作机制。”

“目前，人类在合成DNA方面仍处于技术开发阶段。中国在推动技术创新的同时，始终高度重视生物安全。”元英进强调。2017年，天津大学牵头四大洲20多个国家的科学家共同撰写的《科学家生物安全行为准则天津指南》，已被世界卫生组织列为全球生物安全道德准则和最高级别原则。

展望未来，元院士认为，合成大型基因组的能力有望带来一场医学革命，不仅可能治愈目前难以攻克的疾病，还可能催生全新的治疗方法。团队后续将继续拓展SynNICE技术的应用场景，助力解决更多人类健康问题。

中国日报天津记者站 闫东洁 / 臧一凡 石羽碟

来源：中国日报网