研究背景

如何选择抗癌方案对提高恶性肿瘤患者的生存率具有重要意义。近年来，在各种恶性肿瘤的治疗方案中，免疫检查点抑制剂联合其他抗肿瘤药物的联合疗法显示出广阔的潜力。然而，不同的组合策略以及肿瘤类型是否会产生一致的疗效、联合疗法是否会比抗 PD-1/PD-L1 单药治疗增加不良反应的风险，这些问题目前尚不清楚。因此，评估抗 PD-1/PD-L1 单药治疗与抗 PD-1/PD-L1 联合治疗的有效性和安全性，对指导临床中不同肿瘤患者的治疗方案选择具有重要意义。

PD-1 是肿瘤微环境 (TME) 中的一种免疫检查点受体，它表达于活化的 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞。当与配体 PD-L1 或 PD-L2 结合时，PD-1 的两个基序被磷酸化，最终抑制了T细胞的增殖和反应。因此，用抗体阻断 PD-1/PD-L1 可以增强抗肿瘤免疫活性，从而为患者提供持久的抗肿瘤免疫反应。

来自浙江大学医学院附属第一医院曹红翠教授团队和温州医科大学舟山医院李世波教授团队联合在 Cancers 期刊发表了文章，分析不同治疗方案和肿瘤类型的客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 和不良事件 (AEs) 的终点，纳入了 48 项研究，评估了抗 PD-1/PD-L1 单药和联合治疗策略的有效性和安全性。该文第一作者为浙江大学专业硕士研究生张依茹。

研究过程及结果

1. 方法

通过检索关键词，根据纳排标准最终纳入 48 项研究，提取主要结果 (包括 ORR， DCR，中位总生存期 mOS，OS 的风险比，中位无进展生存期mPFS，PFS 的风险比) 和不良事件 AE (涉及任何级别的 AE 和 3-5 级 AE)，使用 Review Manager 5.4 和 Stata Statistical Software 16 统计分析结果。

2. 结果

1) 质量评估和基本特征

通过 Cochrane 协作工具评估纳入的 RCT 研究质量。Begg`s test，Egger`s test 和 Galbraith diagram 用于检测发表偏倚。48 项研究涵盖了五种联合治疗方法，涉及抗 PD-1/PD-L1 联合免疫疗法、靶向治疗、化疗、放疗以及其他药物。肿瘤类型包括消化系统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等 12 种肿瘤。

2) 有效性评价

(1) 与抗 PD-1/PD-L1 单药相比，抗 PD-1/PD-L1 联合其他药物表现出较好的 ORR。不同治疗方案亚组分析中，抗 PD-1/PD-L1 联合化疗和免疫治疗提高了癌症临床治疗的缓解率 (图 1a)。肿瘤类型亚组分析中，鼻咽癌和消化道肿瘤获得的临床获益较多。

(2) 与单药组相比，联合用药组可改善 DCR。五种不同的联合策略中，控制率提高的方案是化疗、放疗和靶向治疗 (图 1b)。肿瘤类型亚组分析中，鼻咽癌、泌尿生殖系统肿瘤和消化系统肿瘤获得了不同程度的益处。

图1. 基于治疗方案的相对危险度森林图。a.不同联合方案的 ORR 相对危险度森林图。b.不同联合方案的 DCR 相对危险度森林图。

(3) 无论是通过治疗方案还是通过肿瘤类型作为亚组进行分析，联合治疗相较于单药治疗，OS 的风险比无统计学差异。进一步分析 OS 中位生存率发现，不同联合方案与抗 PD-1/PD-L1 单药治疗相比仍没有好处 (图 2a)，但联合组在不同肿瘤类型间的亚组分析中却有所改善。

(4) 虽然 PFS 的风险比无统计学差异，但联合治疗组中不同治疗方案和肿瘤类型 PFS 的中位生存率均优于单药组 (图 2b)。

图2. 基于治疗方案的中位生存率。a.不同联合方案的 OS 中位生存率。b.不同联合方案的 PFS 中位生存率。

3) 安全性评价

与单药治疗组相比，接受联合治疗的患者发生任何级别 AE 和高级别 AE 的风险增加 (图 3a，b)。

图3. 不良事件亚组分析。a. 任何等级不良事件的亚组分析。b. 3-5级不良事件的亚组分析。

研究总结

这项研究最明显的发现是: (1) PD-1 / PD-L1 抑制剂联合化疗和免疫疗法可改善 ORR，而改善 DCR 的方案是联合化疗，放疗和靶向治疗；(2) 非小细胞肺癌、SCLC、泌尿生殖系统肿瘤、消化道肿瘤和鼻咽癌联合组的 ORR 表现优于单药组，而鼻咽癌、泌尿生殖系统肿瘤和消化系统肿瘤在 DCR 中表现较好；(3) 联合治疗组 PFS 优于单药治疗组；(4) 然而，与抗 PD-1/PD-L1 单药相比，在治疗策略中添加另一种药物不会延长肿瘤患者的 OS；(5) 此外，与单药组相比，联合治疗组的任何级别 AE 和 3-5 级 AE 更高。

原文出自Cancers期刊

Zhang, Y.; Yao, Q.; Pan, Y.; Fang, X.; Xu, H.; Zhao, T.; Zhu, G.; Jiang, T.; Li, S.; Cao, H. Efficacy and Safety of PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors versus Anti-PD-1/PD-L1 Combined with Other Therapies for Tumors: A Systematic Review. Cancers 2023, 15, 682. DOI: 10.3390/cancers15030682

主编：Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, A

期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域各个方面。目前，期刊已被SCIE、Scopus等重要数据库收录。

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