西湖大学研究团队开发出一种名为“gsMap”的新方法，绘制出一张从复杂疾病到相关细胞分布的“导航图”，并成功定位了抑郁症、精神分裂症等疾病的相关细胞及其空间分布。20日，相关论文发表于国际权威学术期刊《自然》。

各大媒体对此，进行了争相报道。

不过这个标题嘛……问题有点大。

研究团队：我们开发出了一种新方法来映射细胞空间位置，并建立复杂遗传图谱。例如，通过我们的方法，可以建立与精分、抑郁相关的神经元空间图谱[1]。

《自然》：非常厉害的工具，开发利用前景广阔，登刊！

媒体：科学家在大脑中成功“定位”抑郁症。

《自然》：？？？

研究团队：！！！

很显然，这一次媒体又完全搞错了重点。

这篇内容比较长，先进行通俗概括：

这篇论文的重点是，研究团队开发了一个非常牛的工具。

这个工具能够把过去大家研究的一些基因数据，进行精准的3D化。

然后研究团队，进行了一个示范：

利用老鼠、猴子的大脑3D数据作为基础，然后把人类抑郁症和精神分裂相关的基因变异数据映射了上去。

于是在这个3D模型上，可以精准地显示与这些疾病有【相关性】的细胞都在哪里。

媒体取的标题不是错误，而是本末倒置、断章取义。

首先呢，研究的重点是工具，以后所有的研究者都可以用这个工具，进行这样的3D映射，进行进一步的精准研究。

其次呢，说成是【定位抑郁症】是完全不对的。那些细胞和抑郁症并不是因果关系，而是存在尚未完全研究清楚的相关性（有可能就像你和我都在一起变老，但我们变老两个人之间没有因果，这样的相关性）。

甚至说成是定位抑郁症细胞都是不行的。因为谷氨酸能神经元就是一种正常功能的神经元，为啥要为抑郁症背锅呢。它出问题，可以产生各种各样的疾病，那是不是也可以说它是智障神经元、精神分裂神经元？

而且还有可能是它们出了问题，所以抑郁，也可能是抑郁了所以它们会出问题。但无论怎么样，作为正常的细胞，都不应该为抑郁症背锅。

另外，也有的一些媒体取的标题是《我国科学家定位了抑郁症的“藏身之处”》，这个标题其实是勉勉强强的，至少不显得那么荒诞。但重要工具只字不提，评价个本末倒置，也是完全没问题的。

「接下来进入专业科普时间」

开发出本次先进方法的杨剑团队是统计遗传学方向的，可不是神经科学方向的。

西湖大学统计遗传学实验室负责人，生命科学学院教授杨剑。

不说看论文，仅仅看这身份，就会知道，他们和具体的抑郁症研究并不会有什么关系。

简单来说，研究背景是这样的：

人是一种多细胞动物，每个细胞类群在表达上存在显著的差异。

• 由DNA甲基化等表观遗传差异所决定的。

细胞层面的基因表达差异和异质性，在2009年以前，并没有工具进行大规模的研究。

例如，对于一坨肿瘤，过去往往是直接整体测序，只能反映出癌症相关基因的整体表达，而不能反映出细胞层面的差异。

但实际，肿瘤的不同细胞是具有显著差异的[2]：

肿瘤内异质性（三种不同颜色的肿瘤细胞） VS 肿瘤间异质性（放大的蓝色部分，单细胞表达差异）

直到2009年，汤富酬团队发展了世界上首个单细胞转录组高通量测序技术——单细胞RNA测序(scRNA-seq)，这一切发生了改变。

单细胞RNA测序发展

相比起过去需要大量的细胞，这种方法仅仅使用少量细胞，甚至单个细胞就能进行测序。

通过这种方法，可以建立单个细胞的基因表达图谱，揭露单个细胞水平上的基因表达，从而了解细胞的异质性和功能多样性[3][4]。

它与全RNA测序的区别主要在于，一个反应的是整体上的平均基因表达，一个可以更加精准的反映到细胞亚群、甚至单个细胞上。

检测流程差异：全RNA测序 VS 单细胞RNA测序

检测结果差异：全RNA测序 VS 单细胞RNA测序

单细胞RNA测序可以用来分析、识别、分类，以及发现人体器官/组织中的各种细胞类型和亚型。

从而反映出遗传、疾病、生理等在细胞层面的多方面信息。

近年来单细胞RNA测序还结合组织切片技术，发现出了一种全新的研究——空间转录组学 (ST) 。

这种方法，可以直接锁定定相关细胞的原生空间位置。

也就是说，单细胞RNA测序让我们知道了细胞的功能，组织切片技术锁定了空间位置。

这个过程，非常像搭乐高[5]。

我们无法直接了解这样一个乐高大脑的复杂微观内部结构。

但我们可以通过全RNA测序先了解整体上的基因表达和遗传差距，然后再通过单细胞RNA测序来确定每个细胞群体的表达差异和异质性。随后再使用空间转录组学等技术，获得空间分布信息。

虽然我们尚不能完全还原乐高大脑，但却能够获得一个接近乐高大脑的图谱。

有利于我们对乐高大脑的进一步研究。

这些属于统计遗传学范畴，需要利用计算机对大数据进行处理、建模分析等等。

理论上，如果我们把所有复杂遗传性状（包括疾病），与这个技术相结合，就可以精准定位这些细胞的空间信息，从而建立立体的遗传图谱。

而在过去，另外一种技术，从单一突变上全面分析了人体的复杂遗传性状和疾病。

那就是——全基因组关联研究(GWAS)[6][7]。

全基因组关联研究所涉及的序列突变，通常为单核苷酸多态性（SNP）。即，单个核苷酸的突变引起的DNA序列多态性，其往往决定了绝大多数人的性状/疾病表达差异。

单核苷酸多态性（SNP）数据是非常庞大的。

人类基因组中，每隔100~300个碱基就存在一处SNP位点。通常每3个SNP位点就有2个会发生胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）的相互转变。

不同人类个体的遗传差异，90%都归因于SNP引起的基因变异。

所以，全基因组关联研究本质上是一种涉及广泛人群的大数据基因研究，由于每个变异对表型的影响很小，往往需要测试数百万个单独的回归模型，才能确定遗传变异和表型之间的关联。

过去的研究，已有数千项 GWA 研究，涉及2000种左右的疾病/特征，与数千个 SNP 关联。

• 例如，黄斑变性、冠心病、肥胖、2型糖尿病、精神分裂症等等。

如果把 SNP 数据库也定位在立体空间上，将有助于对人体在细胞层面复杂性状或疾病的理解。

由于 ST 的空间数据是现成的，理论上把 GWA 数据映射上去就可以实现。

然而， GWA 数据的空间定位，却遇到了巨大的挑战：

由于缺乏与性状相关细胞的空间坐标建模，以缺乏对 ST 数据中噪声的高技术处理，因此对于映射遗传性状相关细胞的空间坐标的能力有限。

杨剑研究团队，则是找到了一个新方法，来整合空间转录组学 (ST) 与 GWAS 。

这便是它们所开发出的—— gsMap。

也即，gsMap 本质上是一种将复杂性状的遗传信息映射到 ST 数据上的方法。

主要通过三个步骤，实现ST和GWAS整合。

◀ 首先，gsMap 利用图形神经网络(GNN)识别的点（细胞簇）同质性来解决 ST 数据中的稀疏性和技术噪声问题。

◀ 其次，gsMap 将每个点（细胞簇）的基因特异性分数（GSS）分配给每个基因转录区上游 50 kb 和下游 50 kb 窗口内的 SNP，最终使得每个点（细胞簇）都产生一组独特的 SNP GSS 注释。

◀ 最后，gsMap 利用柯西组合检验（CCT），来量化特定空间区域与特征的关联性。

a、b、c分别对应三个步骤

总之，建模、人工智能、数学方法， 是gsMap方法实现的基础。

如何验证 gsMap 的准确性呢？

当然是利用不同组织和特征之间现成的关联。

由于缺乏晚期胚胎阶段的人类 ST 数据，所以研究团队只能用小鼠的。

• 人与鼠的基因组织水平表达有80%以上的相关性，细胞类型水平则有75%，因此可以进行相关的映射处理。

利用过去研究团队的小鼠数据库，研究团队最终通过 gsMap 成功重现了不同器官和性状之间已知的空间关联。

例如，与智商 (IQ) 、平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC) 、身高相关的细胞簇，都分别在大脑、肝脏、以及软骨中得到了对应空间位置。

a、小鼠胚胎数据；b、大脑、肝脏、软骨中相关细胞的对应；c、组织-性状关联

随后，研究团队利用 gsMap 成功构建了一定的大脑神经元的空间图谱。

实现了认知、情感、行为方面的细胞空间映射。

研究团队使用的依旧是小鼠的 ST 数据，涉及到14个脑区、13种细胞类型的50140个细胞。

a、成年小鼠脑ST数据；b、不同大脑区域与特质的联系；c、各脑区细胞类型的比例

通过比较映射的空间图谱，研究团队发现：

谷氨酸能神经元对「大脑区域-特征关联」的贡献最大。

海马CA区的谷氨酸能神经元与认知特征密切相关，对精神分裂的贡献最大。

与情绪特征相关的谷氨酸能神经元则倾向于分布在中脑内，与情绪障碍（例如抑郁）强烈关联。

不过帕金森和阿尔茨海默病却是例外。例如。帕金森病具有更高比例的多巴胺能神经元。

从左到右：智商、精神分裂、抑郁症

• 中脑、海马CA区域，与智商、精神分裂、抑郁的关系。每个点代表一个单独的谷氨酸能神经元。

研究团队发进一步把小鼠海马数据映射在立体空间上发现：

更靠近海马CA1区背侧的谷氨酸能神经元与精神分裂具有更强的关联，钙信号和调节基因表达增加。靠近海马CA1区浅侧的谷氨酸能神经元则显示出与抑郁症更强的相关性，轴突生成相关基因的表达增加。

随后研究团队进行了大脑皮层的映射处理。

由于小鼠大脑皮层和人类差异巨大，因此选用了猕猴的前额叶数据。

最终发现：

与认知相关的脑区损伤，可能是精神分裂的一个主要病理变化。

而内侧前额叶皮层(14r区)附近的谷氨酸能神经元则与抑郁症密切相关，在该区域高度表达的基因，富含神经可塑性相关通路，以及精神药物靶点。

a，猕猴前额叶 ST数据；b、谷氨酸能神经元的比值比(ORs)。c、抑郁的gsMap结果；d、14r中谷氨酸能神经元亚型的比例；e、14r和其他区域的谷氨酸能神经元亚型的gsMap结果

以上这些研究和发现证明了：

研究团队开发出来的 gsMap 能够成功映射复杂遗传性状（包括疾病）相关细胞的空间坐标，利用这些坐标，不仅与过去的研究发现相应证，还可以进行更多空间层面的关联性发现，以及更多的分析结果。

而且，gsMap在特征和细胞之间关联的空间感知识别，是准确、稳健、强大的。

本质上，研究团队所用的各种数据，无论还是人类的全基因组关联研究(GWAS)数据，还是老鼠、猕猴大脑的空间转录组学 (ST)数据，都是现成的数据。

但这些过去旧的数据整合在一起，通过立体的空间坐标映射，可以更加精准度的发现复杂性状（疾病）和相关细胞集群的功能关系。

过去的研究，并不是没有确定相关疾病和相关细胞的关系，也并不是不知道这些细胞在哪些区域。而是通过 gsMap 可以更加精准的锁定空间坐标，从而进行更加精细的研究分析。

也即，gsMap 并不能产生新的数据源，但它却能分析出新的结果。

本质上，研究团队开发出的工具，帮助我们对包括疾病在内的人体复杂遗传信息的了解，从线性、二维、简易三维（CT/核磁共振等）的理解，提升到了精准三维空间的理解层面，从而表现出了优秀的临床研究潜力。

例如，可以通过更加精准的靶点研究，来进一步确定生理/疾病机制，建立疾病模型，同时改进诊断和治疗。

单纯就精神分裂症和抑郁症来说，研究团队其实是进行了一个非常典型的示范。示范结果，其实并不是有益于他们自身的研究领域，而是有利于相关精神障碍研究领域的研究者。

无论是对抑郁症治疗的未来影响，还是对其它任何疾病的未来影响，其实都是需要看相关的研究者使用 gsMap 之后，是否会有什么全新的发现。

当然，这个工具对其它研究者的帮助越大，杨剑研究团队开发出来的 gsMap 价值就越大。

gsMap 方法已在 Python 中实现，他们进行了免费分享。

所以，最后可以对媒体的相关报道，用两个成语进行评价：

舍本逐末。

断章取义。

《参考文献》

[1]Song, L., Chen, W., Hou, J. et al. Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08757-x

[2]Burrell, R., McGranahan, N., Bartek, J. et al. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution. Nature 501, 338–345 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12625

[3]Kharchenko, Peter V. "The triumphs and limitations of computational methods for scRNA-seq." Nature methods 18.7 (2021): 723-732.

[4]Chen, Geng, Baitang Ning, and Tieliu Shi. "Single-cell RNA-seq technologies and related computational data analysis." Frontiers in genetics 10 (2019): 317.

[5]https://statomics.github.io/SGA/sequencing_singleCell.html

[6]Witte, John S. "Genome-wide association studies and beyond." Annual review of public health 31.1 (2010): 9-20.

[7]Pearson, Thomas A., and Teri A. Manolio. "How to interpret a genome-wide association study." Jama 299.11 (2008): 1335-1344.